基于肠促胰素的血糖控制：更进一步 50 年的发展

肠即刻十二指肠亦同（Incretin）是一类在食用营养亦同液体激发下，由大肠内排泄细胞质化学合成排泄的血清亦同，可通过即刻进β细胞质的呼吸道亦同排泄、抑止α细胞质不尽量的十二指肠升砂糖亦同排泄、持续性小肠排空及抑止嗜睡等多个捷径参与MS呼吸道亦同数学模型缓冲。

在只不过的十年里头，基于肠即刻十二指肠亦同的病患类固醇，仅限于十二指肠高呼吸道亦同亦同样胺 1（GLP-1）特异性偏高剂量和二胺基胺酶（DPP-4）类似物，提高了对 2 DF哮喘疾病的既有管理机构。现过渡阶段的病患选取仅限于长效 GLP-1 特异性偏高剂量、GLP-1 酰胺和典范呼吸道亦同以互换百分比配对的分离杀菌剂以及粘液拔除的可仍然减压 GLP-1 特异性偏高剂量的微DF阻挠压缩机。

今后，口服或粉尘 GLP-1 酰胺有显然视为想像。此外，口服即刻 GLP-1 排泄剂如通过 G 细胞胺特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 细胞胺胆汁酸诱导特异性（TGR5）现过渡阶段仍在学术研究过渡阶段。

GLP-1 与其它小肠肠血清亦同如 YY 胺、十二指肠高呼吸道亦同亦同、小肠泌亦同、特异性即刻呼吸道亦同（GIP）、肠即刻十二指肠酶胺、十二指肠泌亦同，静脉活性肠胺（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶诱导胺（PACAP）的结合显然增加 GLP-1 增加呼吸道亦同和增重的畸变。基于肠即刻十二指肠亦同病患在其它应用领域的应用领域也受到日益多的关切，如 1 DF哮喘疾病、砂糖新陈代谢异常、肥胖症、多囊卵巢syndrome、非酒精性胆固醇性风湿热（NAFLD）和非酒精性胆固醇性肝炎（NASH）、甚至脑冠心病借助于血等上都。

因此，在今后几年基于肠即刻十二指肠亦同的病患显然十分局限于 2 DF哮喘疾病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」户外活动评论复刻版当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志筹办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻十二指肠亦同病患的「有情和名扬四海」

基于肠即刻十二指肠亦同病患的转变是降砂糖取而代之类固醇典范学术研究非常失败且具代表性的例子。在生物体学术研究当中见到，口服和施用后呼吸道亦同排泄的增加量各不相同，随后见到这一自然现象的状况是肠即刻十二指肠亦同 GIP 和 GLP-1 的起着。学术研究者化学合成和化学合成了这些胺血清亦同并通过施用至 2 DF哮喘疾病患儿，由此见到了 GLP-1 的降砂糖活性。后来，DPP-4 类似物被确看来提高诱发 GLP-1 的有效捷径。

以年前，有各不相同子类的 DPP-4 类似物可以主要用途，尽管其在结构上和小儿代热力学略有区别，但这些氟化物的小儿效学基本功能性和临床研究大抵相同。各种 GLP-1 酰胺已采用各不相同的延长方式而（如交换、胆固醇酸侧链、共价胺大分子以及化学合成基于微球的缓效杀菌剂）。

举例来说，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要遏制餐后呼吸道亦同）和长效（24 小时具备活性、主要遏制平常呼吸道亦同及缩减餐后呼吸道亦同反转）两种杀菌剂。各不相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 类似物的基本功能性使得基于肠即刻呼吸道亦同的病患非常为个性化。

基于肠即刻十二指肠亦同病患的期望：现过渡阶段尽可能看不到的

GLP-1 特异性偏高剂量应用领域在在的转变主要集当中在长效杀菌剂（即每周或非常长时间施用一次）和非常加捷径的给小儿系统对及施用琢电子系统。现过渡阶段，各种一周一次 GLP-1 特异性偏高剂量早已被引进或处于临床研究飞行测试过渡阶段。鉴于其病患墙身窄小，表述为降砂糖缺点和小肠大肠过敏反应之间的抵消，相较现有的氟化物，今后的长效 GLP-1 特异性偏高剂量大幅度提高治果而过敏反应缩减似乎不太显然。

其它仅限于粘液拔除的微DF阻挠压缩机，尽可能连续 6 个月或非常长时间释放艾塞那胺。另外，有些东欧国家有 GLP-1 酰胺和典范呼吸道亦同以互换百分比分离的配对剂。这种分离杀菌剂与个别氟化物相较占优在于既有上能非常好地遏制砂糖化血红细胞（HbA1c）且较 GLP-1 特异性偏高剂量单小儿病患焦虑过敏反应显现借助于来领军非常偏高。

与开发取而代之长效氟化物/杀菌剂的转变趋势相对应，必要性深入探讨其病患发展年前景甚至短效 GLP-1 酰胺对于遏制餐后呼吸道亦同也将视为区域性。今后氟化物的半衰期较短效杀菌剂非常短仅 1 ~2 h，这些氟化物显然作为长效 GLP-1 特异性偏高剂量或酰胺对典范呼吸道亦同病患的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是焦虑和发烧的显现借助于来领军非常高。现过渡阶段，一周一次的口服 DPP-4 类似物也刚刚学术研究当中。

基于肠即刻十二指肠亦同病患的期望：现过渡阶段还未看不到的

给小儿的取而代之捷径

施用 GLP-1 尽可能实际上使呼吸道亦同恢复正常，且 GLP-1 酰胺具较弱的降呼吸道亦同畸变，但皮射仍不能使许多患儿呼吸道亦同恢复正常。经过DPP-4 类似物病患，HbA1c

其它给小儿方式仅限于：粉尘杀菌剂，但肺当中 GLP-1 的角化增殖畸变显然限制这种方式；口腔或直肠给小儿，只不过早有数所深入探讨，但不太显然在临床研究实践当中应用领域；GLP-1 直接离开生物体循环系统对（如小肠或施用）的给小儿捷径在今后显然并不需要必要性深入探讨。

提高诱发 GLP-1 排泄是今后特别深入探讨的作法。现过渡阶段针对大肠 L 细胞质 G 细胞胺特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上尽可能遏制呼吸道亦同，但遏制呼吸道亦同有效的氟化物可用性更差。其它选取仅限于营养亦同先为承受，主要是细胞质成分。事实上，美容切除术后诱发 GLP-1 pH增加了约 5 – 10 倍，这强烈全力支持激发诱发 GLP-1 排泄的基本概念，但是现过渡阶段还未见到即使如此的激发 L 细胞质排泄 GLP-1 的方式。

可以想象，在今后 50 年，基因病患显然降至一个广泛的临床研究应用领域水平。通过基因病患取而代之技术，十二指肠高呼吸道亦同亦同原通过基因病患取而代之技术（如利用腺病毒）转移到其它子类的细胞质显然会导致诱发 GLP-1 排泄增多。

GIP 特异性偏高剂量和拮抗剂

由于其尽可能提高餐后激发呼吸道亦同排泄的心理起着，GIP 已被看来作为一个潜在的降砂糖类固醇。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 DF哮喘疾病患儿当中即刻呼吸道亦同排泄起着十分显著，甚至有报导 GIP 尽可能增加十二指肠高呼吸道亦同亦同水平。在高呼吸道亦同动物框架当中，化学修饰的 GIP 酰胺具一定的降呼吸道亦同畸变，但并从未在 2 DF哮喘疾病患儿当中同步进行测试。

同时，在豚鼠框架当中，GIP 拮抗剂尽可能提高呼吸道知性阻拦肥胖症转变，但某种程度地，这类化物也已经在哮喘疾病或肥胖症患儿当中同步进行测试。鉴于 GIP 在即刻进呼吸道亦同排泄和胆固醇沉积上都存在以外比如说的畸变，我们不能赞同 GIP 特异性偏高剂量或拮抗剂能发挥病患起着。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类血清亦同也有降砂糖起着。在动物框架当中，诱导十二指肠高呼吸道亦同亦同特异性尽可能提高肥胖症和呼吸道亦同抗击。虽然 GIP 和十二指肠高呼吸道亦同亦同在 2 DF哮喘疾病和肥胖症患儿当中的临床研究病患当中似乎并从未展现借助于充足的证据，但在不久的本来这些血清亦同与 GLP-1 联用显然视为一种取而代之的病患作法。通过产生分离胺，各种特异性可以一氧化氮诱导或阻塞。如小肠泌酸缓冲亦同不仅能诱导 GLP-1 也能诱导十二指肠高呼吸道亦同亦同特异性。分离胺的化学合成使类固醇对各不相同特异性的特异性优化。

三重偏高剂量可起着于 GLP-1、GIP 和十二指肠高呼吸道亦同亦同特异性。理论上来说，建立联系胺的起着应该很好，然而，由于形态血清亦同起着的复杂性以及每种胺过敏反应的转换，缩减分离胺在结构上使增重和呼吸道亦同遏制降至最佳缺点仍具一定的某种程度。另外的一个某种程度是临床研究年前学术研究向临床研究学术研究的过渡，由于存在哺乳动物的区别，在生物体当中并不需要缩减与各不相同特异性特异性之间的抵消以降至最佳缺点。

来自大肠的其它类固醇病患靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确看来最重要的具肠即刻十二指肠亦同起着的血清亦同，其它大肠比如说的液体也参与了砂糖和能量数学模型缓冲，从而视为今后的病患靶点。如比如说于 L 细胞质的血清亦同胺 YY（PYY）具较弱的抑止嗜睡的畸变，显然为病患肥胖症和 2 DF哮喘疾病获取另外的捷径。比如说，由小肠ε细胞质排泄的生长亦同，尽可能即刻进饥饿。

因此，拮抗生长亦同的起着显然视为增加增重的有效作法。其他小肠肠血清亦同，如小肠泌亦同、十二指肠泌亦同、小肠拉伸亦同、静脉活性肠胺以及卵巢腺苷酸环化酶诱导胺在心理pH下可以激发呼吸道亦同排泄。因此，理论上这些血清亦同可以主要用途 2 DF哮喘疾病的病患。

在在有学术研究表明，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH增加和呼吸道亦同提高有关，显然是通过依赖性大肠内排泄 L 细胞质的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些特异性也显然视为通过增加 GLP-1 的排泄降至病患意在的潜在靶点。就此，日益多的证据表明大肠酵母的变动尽可能阻挠呼吸道知性和新陈代谢。因此，缓冲大肠细菌的组成也显然视为今后 2 DF哮喘疾病的病患作法。

从美容切除术病患经验当中见到的类固醇病患作法

有大量 2 DF哮喘疾病患儿通过外科使哮喘疾病缓解，因此，有护士设想外科可以作为 2 DF哮喘疾病患儿甚至一些强迫症肥胖症患儿的有利的病患作法。但顾及介入病患围切除术期的死亡领军安全性、吸收不良及其它借助于血，我们十分看来在今后 50 年美容切除术将继续转变视为一种广泛应用领域病患大方式。然而，现过渡阶段的美容切除术尽可能指导以后的学术研究，即复制术后肝细胞的的血清亦同变动情况的类固醇病患作法。

到现过渡阶段为止，学术研究重点在于肠即刻十二指肠亦同 GIP 和 GLP-1。深入探讨美容切除术后哮喘疾病缓解的机制显然有助于确定其它潜在的激进病患作法的考量。这些机制仅限于小肠肠血清亦同排泄的变动、小肠大肠吸收和胆汁酸排泄以及大肠酵母的变动。此外，大肠排泄的细胞质变异，如成纤维细胞质生长变异 19 和 21，显然依赖性美容切除术后呼吸道亦同的提高。主要用途小儿理学方式找到切除术导致其它变异的变动显然会必要性努力提高呼吸道亦同和增重。

基于肠即刻十二指肠亦同病患的安全难题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性偏高剂量）的仍然可用性，再次发生十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、大肠癌、小肠炎和心脏心脏病（saxagliptin 的一项测试当中）的潜在安全性有数报道。然而，在这上都数据集就此仍得出借助于良好的安全性收益比。

基于肠即刻十二指肠亦同病患的今后预防性

现过渡阶段，基于肠即刻十二指肠亦同的病患主要局限于 2 DF哮喘疾病，但各种学术研究早已得出借助于这些类固醇在其它预防性上都有非常为空旷的期望。基于肠即刻十二指肠亦同病患今后的一个确切预防性为砂糖耐量损毁（IGT）或平常呼吸道亦同损毁（IFG）。有数报道对于肥胖症和砂糖新陈代谢损毁的老年人，GLP-1 特异性偏高剂量尽可能先为防哮喘疾病的再次发生，病患时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有特别是在飞行测试上会 DPP-4 类似物对砂糖新陈代谢紊乱的形态有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并从未公看来真正的疾病，因而也从未常规的类固醇病患指征，这也是这类老年人类固醇病患的主要阻挠。鉴于哮喘疾病和 IFG/IGT 的表述略有主观，这种较绝对的分类方式在今后并不需要反思。

妊娠期哮喘疾病阿兹海默的男士、多囊卵巢syndrome男士、其它 2 DF哮喘疾病的高危老年人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠即刻十二指肠亦同病患当中单单。

现过渡阶段，肥胖症的再次发生和流行早已降至了疟疾的程度。GLP-1 特异性偏高剂量在在在以外东欧国家被批准主要用途病患肥胖症，以后也有非常多这上都的应用领域。GLP-1 特异性偏高剂量现有的剂量和剂DF能否增加增重将验证其为肥胖症的终身病患方式。这种病患的潜在好处（仍然增重增加、阻拦哮喘疾病和哮喘疾病借助于血仅限于心静脉事件）需在大DF临床研究测试当中必要性验证。但疾病末期的老年人展现借助于的好处显然十分在末期组织损害早已转变到不可逆转时显现借助于来。

在在的一些学术研究表明，可以作为 1 DF哮喘疾病患儿呼吸道亦同病患的主要用途病患提高患儿呼吸道亦同遏制。这种建立联系病患在今后 50 年是否是尽可能继续主要用途还将取决于在其它上都是否是略有改进，如免疫病患或级联呼吸道亦同给小儿系统对。

基于肠即刻十二指肠亦同病患的各种心静脉故事情节的学术研究现过渡阶段刚刚同步进行。如果这些学术研究结果得出有心静脉上都的单单，即使呼吸道亦同从未显著区别，基于肠即刻十二指肠亦同的类固醇显然在冠心病病患当中应用领域广泛。然而，到现过渡阶段为止已完成的心静脉故事情节飞行测试未得出借助于 DPP-4 类似物有显著的心脏确保起着，以外状况显然是学术研究在结构上设计、病人选取和飞行测试较短的上都。仍然病患或 GLP-1 酰胺是否是也展现如此现在还尚不明确。

就此，脑冠心病借助于血今后显然视为基于肠即刻十二指肠亦同病患的一个预防性。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑冠心病疾病的动物框架当中病毒学和基本功能获得提高。在在，也有报道帕金森病患儿的记忆和运动障碍也略有提高，从而上会基于肠即刻十二指肠亦同杀菌剂在这一应用领域的病患发展年前景。

如何必要性提高肠即刻十二指肠亦同应用领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确看来呼吸道亦同即刻泌剂已只不过 30 年。许多心理学的认识和病患方式来自于一些典范学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学畸变当中许多取而代之难题将在今后获得正确性。今后 50 年，我们想要看不到非常多基于 GLP-1 及具体胺基本功能性的病患方式，随着预防性的范围内扩展到而依然限于降砂糖病患，根据患儿的并不需要选取最佳的病患方式。只不过早已显现借助于来了许多无与伦比的结果，今后一些意料之外的见到显然非常加即刻进该应用领域的必要性转变。

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校对： 杨茜